jueves, 15 de septiembre de 2016

Producción de vitamina D con lámpara UV. Preliminares

Para evitar riesgos de lesiones oculares se deben emplear siempre lentes protectoras adecuadas bajo exposición a rayos ultravioletas.
Existen evidencias sólidas de que la exposición aguda a dosis altas de radiación UV causa fotoqueratitis y fotoconjuntivitis, mientras que la exposición crónica a dosis bajas de radiación UV es un factor de riesgo de cataratas, pterigión y carcinoma de células escamosas de la córnea y la conjuntiva.

El objetivo de este pequeño experimento es principalmente valorar mi capacidad para sintetizar vitamina D con la simple ayuda de una lámpara de uso doméstico apta para este fin. De paso me gustaría comprobar también si el tratamiento de fototerapia con la lámpara elegida produce algún efecto beneficioso en mi hipertensión.

Mis datos de partida, incluyendo diagnóstico médico son:
– Informe médico diciembre 2012:
  • HTA de probable origen nefrogénico con repercusión visceral (Grado II)
  • Probable glomerulonefritis crónica con función renal conservada
  • Hipertrofia ventricular izquierda [no detectada en ECG's más recientes]
– Algunos estadísticos de las 172 medidas de tensión tomadas entre 15 de junio y 15 de septiembre con un Beurer BM-70 (sin medicación):
  • 141/95   —   promedio
  • mín.: 115/79   —   máx.: 173/115
– En estos momentos, recién cargado del verano (analítica de la semana pasada), mi nivel de calcidiol es de 41 ng/mL, no boyante precisamente.

Este último parámetro, la medida del calcidiol (25 Hidroxi Vit. D), es el principal marcador cuya evolución me gustaría comprobar en este experimento, aunque estaré pendiente también de cualquier variación significativa en la tensión arterial, si se produce.

Lo ideal sería contar siempre con el sol pero, aparte de condicionantes laborales y familiares, en mi zona, pasado ya agosto, la ventana de oportunidad se reduce rápidamente por inclinación y nubosidad.
En la suplementación estuve los 3 últimos años con resultados discretos por lo que he decidido probar esta vía. Téngase también en cuenta que no se puede dar por sentado que las típicas lámparas de solarium tengan una cantidad apreciable de UVB.

Resumiendo mucho (más información en los enlaces, al final) las opciones que terminé considerando fueron (por supuesto incluyendo radiación en ultravioleta-B, entre 280–315nm aprox., para la producción de vit.D):

1. la Sperti (es de banda ancha y está comprobado que sirve para generar vit.D)
2. una polaca que venden en amazon.es con los tubos TL/01 (banda estrecha) de Philips. Yo la hubiese preferido con los tubos TL/12 de banda ancha (compare con la de Sperti), aunque esto es a debatir...
3. la más ajustada en precio, bombilla 300R/E27/ULTRA VITALUX OSRAM + portalámparas de cerámica con reflector.

Al final encargué la #3 (satisface mis prejuicios de banda ancha) a la que he podido añadir un medidor en la banda UV de interés low-cost pero digno, muy probado en el sector reptiles y respaldado en comparativa: el SOLARMETER 6.5 - UV Index Radiometer.
Como se ve en la comparativa hay opciones incluso de reloj, como los Geonaute de Decathlon, por supuesto más baratos pero el salto en fiabilidad parece considerable. La palma se la lleva el Solarmeter.
Los propietarios de reptiles están a años luz por delante de nosotros en el uso de fuentes y medidores de UV's.  — Henry Lahore, Vitamin D Wiki

Para esta cuestión de controlar la exposición para evitar eritema más económico desde luego es el método Serdna: "más barato resulta ir incrementando el tiempo en días consecutivos hasta quemadura 😈... a partir de ahí la mitad", que es al fin y al cabo parecido a lo que muchos hacemos de forma natural en la playa si no usamos protector. No obstante, llamadme caprichoso o excesivamente precavido, (tras pensarlo bastante, eso sí) opté por redondear el pack con el Solarmeter (y un medidor de energía para evaluar también estos costes) y quedarme más tranquilo con intensidades y tiempos de exposición, con apoyo de la herramienta excel facilitada por el fabricante.

(clik para ampliar)


Y algo importante que se me olvidó en la foto: unas gafas de protección UV. Es fácil encontrar gafas UV400 baratas (y bien feas) con protección desde cualquier ángulo, aunque si se tiene cuidado unas lentes corrientes de cristal deberían ser suficiente para los UVB's. Es bien sabido que el simple cristal de las ventanas ya impide el paso de esta radiación aunque sí deja pasar los UVA's por lo que no hay que sobreexponerse.

Y hasta aquí. Sirva esta entrada como introducción al experimento (n=1), sin suplementos de vit-D, que contará al menos con una 2ª parte previsiblemente dentro de unos 3 meses. Pienso que es tiempo suficiente para poder solicitar una nueva analítica y cotejar valores.

Publicaré aquí dichos resultados tanto si son positivos como negativos.

PD. Mi agradecimiento a Serdna por permitirme publicar en su blog.

Enlaces de interés:
Guía sobre vitamina D
Sunlight and Vitamin D. Photochemistry of Provitamin D3 (7-dehydrocholesterol)
The physiology of vitamin DThe endocrine/autocrine functions of “blood vitamin D” & CKD
Sun exposure: Benefits beyond D production
Phototherapy improves quality of life, says new studyUV light in the wintertime
Effects of school lighting on physical development and performance
Nearly 90% of older Moroccan men and women have low vitamin D levels
Overview Skin and vitamin D
Overview UV and vitamin D
Reasons for low response by vitamin D level in the blood
UVB produced 8X more vitamin D as solar UV
Lamps vs. Bulbs1 watt optical output UVB LED array
Vitamin D from low-cost UVB lamps
Using UVB Meters - the Solarmeter 6.5 and 6.2
Resource Documents - Reptile UV Info
• Foro: UVB Meter Owners - Yahoo Groups
• Anecdótico: vídeo de un experimentalista alemán con la Osram Vitalux
Why is mercury necessary for fluorescent lamps?
• Precaución: Handling broken lamps

Deficiencia de vitamina D en España. ¿Realidad o mito?
• En Diario de un pastillero
Serdna: "el Dr. Hollis (estudio comentado por el Dr. Cannell) considera más importante los niveles de vitamina D (colecalciferol) que de 25-OH-vitamina-D (calcidiol)".
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martes, 30 de agosto de 2016

Cáncer de mama (I): Antraciclinas; CoQ10, yodo...

En su día mis padres compraron dos coches de segunda mano. El primero directamente de alguien de confianza, sin mediar comprobación de ningún tipo. Éste salió rana, y a pesar de haber pasado sólo por manos conocidas no dio más que problemas. El segundo fue a un concesionario, procedente de flota de alquiler, y esta vez llevaron al mecánico (sí, de confianza) para que echase un vistazo, motor incluido. No dio problemas.

¿Qué tiene que ver esto con el cáncer de mama? Pues que en la valoración de la compra del coche o en la elección de tratamiento (sí, la elección de ponérselo o no es personal del paciente, no del médico) debemos fijarnos en las estimaciones de rendimiento a largo plazo más importantes (mecánica y estado de chapa en el coche, supervivencia añadida en el tratamiento) y no por cuestiones puramente "de venta" (estado visual "por fuera" del coche, eficacia en reducir el porcentaje de recidiva  —reaparición del tumor— del tratamiento; ¿de qué te sirve que reduzca en un 60% la reaparición del tumor, pongamos por caso, si eso no se traduce en igual intensidad en la reducción de mortalidad?... bueno, la influencia a favor y en contra sobre la calidad de vida la comentaré más adelante) .

En esta serie sobre los tratamientos de quimioterapia para el cáncer de mama,  me centraré en el caso concreto que me ha caído cerca, pues es donde ya tengo cálculos realizados. La efectividad y la selección de los tratamientos en los artículos que enlazaré se desglosa a veces según características del tumor (tipo y nivel de avanzado, en función del tamaño e implicación de más o menos nódulos linfáticos) y de los pacientes (edad), y yo sólo voy a quedarme con el grupo más similar al que me atañe cuando exista.

Índice:

Cirugía


En el caso de los tratamientos anticáncer, existe la percepción por parte de las personas de a pie de que se ha avanzado a pasos de gigante en el aumento de la efectividad de los mismos en tiempos recientes. Podrá ser así en otros tipos de cáncer, pero como espero dejar claro en esta serie, no es así en el caso del cáncer de mama.

La intervención quirúrgica a tiempo (no estoy hablando de sobrediagnóstico por cribado de la población, sino de los detectados por síntomas) debe de tener ya un gran impacto por lo que los tratamientos de quimioterapia añadidos (sólo en tipos muy concretos o en estadios avanzados van antes de la cirugía) tendrán unos beneficios sensiblemente menores, tanto menos cuantos más tratamientos eficaces (incluyendo otras quimioterapias) se estén aplicando antes. Por ejemplo el tratamiento con tamoxifeno tiene una curva muchísimo más impactante en pacientes a los que, por edad, no se les ha aplicado otro tipo de quimioterapia.

En el caso concreto del cáncer de mama hay datos históricos que permiten estimar la supervivencia que cabe esperar si no se realiza tratamiento alguno. Como vemos en la siguiente gráfica, la mitad de las pacientes morían antes de los 2'7 años tras la detección de síntomas (vía dr. Gorski):
Supervivencia ante cáncer de mama sin tratamiento (artículo)
De la segunda gráfica, en el apartado siguiente, vemos que el 60% sin quimioterapia (pero quizá con radiación y seguramente incluyendo casos sobrediagnosticados debido a cribado con mamografía en mujeres sin síntomas) sobreviven más de 10 años. El resultado impactante en cuanto a incremento de supervivencia parece ser debido a la cirugía.

En la presente entrada echaré un vistazo a las antraciclinas, centrándome tanto en su eficacia como en su toxicidad; para paliar este último aspecto es donde entran la CoQ10 y el yodo, entre otras cosas.

Antraciclinas: Eficacia


El grupo de investigadores agrupados en la Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) publican metaanálisis con los resultados obtenidos de la quimioterapia en el cáncer de mama cada 5 años. En el último analizan, entre otros muchos tratamientos, los resultados de las antraciclinas frente a nada de quimioterapia. El dato que nos interesa, mortalidad por cualquier causa, se muestra en la gráfica P 20 de su apéndice web:


Vemos que se estima que tras 10 años tras el diagnóstico han muerto el 34'6% de aquellas que han sido tratadas con antraciclinas frente al 39'6% de las no tratadas con quimioterapia alguna, es decir un 5% a mayores estarán vivas aún al cabo de 10 años por tratarse con antraciclinas. Podemos, utilizando la misma técnica que con los resultados de las estatinas, calcular cuánto hubiesen vivido más en media las muertas en los primeros 8'17 años de haberse tratado con antraciclinas (m):


m = Mt / T = 10'48 • 5 / (30'8/0'2) = 0'34 años = 124 días.
En cuanto a la ganancia final observada en la última en morir en los 10 años bajo antraciclinas en comparación con la correspondiente (la que completa el 34'6% de fallecimientos) bajo placebo resulta ser de 10-8'17 = 1'83 años. Si, grosso modo, consideramos lineal el incremento potencial de supervivencia desde 0 a los 8'17 años para el 34'6% fallecidas si hubiesen recibido el tratamiento con antraciclinas, tendríamos que en éstas podrían haber alargado su vida un 1'83/8'17=22'4%. A partir de los 10 años, sin embargo, no es previsible una mejora lineal sino constante, dado que en la gráfica sobre supervivencia analizada también se indica cual es la tasa de mortalidad según tiempo desde el tratamiento y prácticamente coinciden los valores para antraciclinas (4'39%) y para ausencia de quimioterapia (4'34%) a partir de los 10 años: el aumento de supervivencia a partir de los 8'17 años parece lógico considerarlo constante y debería ser cercano a los 1'83 años medidos. Así, extrapolando la ganancia potencial de 1'83 años de vida a todas las pacientes sin recibir antraciclinas posteriores a la que completa el 34'6% de fallecidas, podemos estimar la ganancia media en supervivencia para cualquier paciente:
34'6% • 0'34 + (1-34'6%) • 1'83 = 1'31 años.

Vemos cómo sin ser tremendamente dramática la mejora en supervivencia de la quimioterapia con antraciclinas por encima del tratamiento quirúrgico (y quizás radiológico), sí que supone una cantidad interesante a nivel práctico. No obstante, existe el problema de que en esos 1'31 años habremos estado sufriendo también las consecuencias de la quimioterapia, por lo cual la calidad de vida al menos durante las sesiones de quimioterapia y durante un tiempo de recuperación posterior será inferior al caso de no utilizar quimioterapia. En su favor, eso sí, está la probabilidad disminuida por la quimioterapia del resurgir del cáncer (recidiva), que inclinará la balanza a su favor con su contribución a una mejor calidad de vida. Es por esto que, dada la subjetividad, me parece más interesante centrarse en la medida plenamente objetiva: la mortalidad total.

Antraciclinas: Cardiotoxicidad

Prácticamente todas las sustancias empleadas en la quimioterapia contra el cáncer tienen efectos secundarios adversos en las dosis terapéuticas utilizadas... no digo todas porque luego hablaremos del yodo molecular. Un resumen de un sólo vistazo de los efectos adversos sobre la salud cardiovascular, la más preocupante en el caso de las antraciclinas (pero no la única), la tenéis en el artículo de Truong et alter del 2014. Respecto a los ya constatados en el caso de la doxorrubicina, la antraciclina más empleada en el caso de cáncer de mama (o al menos es la que nos tocó), detalla los siguientes en su tabla 1:
  • Arritmias sufridas entre un 1% y un 10% de las pacientes en algunos estudios, menor a un 1% en otros.
  • Intervalo QTc prolongado presente con una incidencia sin determinar; es un indicador de salud cardiaca indicando predisposición, entre otras cosas, a muerte súbita.
  • Disfunción sistólica, incidencia entre un 1% y un 10% de los pacientes en algunos estudios, mayor a un 10% en otros; insuficiencia cardiaca por disminución de la función contráctil del ventrículo izquierdo.
  • Tromboembolismo, incidencia sin determinar.
Esta es la razón de que observar sólo la mortalidad específica por cáncer de mama en vez de la mortalidad total dé lugar a interpretaciones optimistas irreales equívocas. La mortalidad por causas ajenas al cáncer será mayor en los pacientes bajo tratamiento de quimioterapia, como se pude observar en la tabla P 63 del apéndice web del último metaanálisis de la EBCTCG mostrando la mortalidad durante el primer año (no que los problemas cardiacos no puedan tardar más en presentarse) sin recurrencia del cáncer.

El médico Dr. Conklin en su revisión del 2005 sobre el uso de la coenzima Q10 (CoQ10) para la prevención de la cardiotoxicidad de las antraciclinas, apunta a una razón plausible de que el efecto tóxico sea especialmente intenso sobre el corazón: la membrana interna de las mitocondrias de las células cardiacas tienen una enzima particular que reduce las antraciclinas a metabolitos que desplazan a la CoQ10, pero sin llevar a cabo sus funciones de transporte de electrones en la mitocondria, dando lugar a un elevado estrés oxidativo diez veces mayor al que sufren otros órganos. Otros mecanismos de su toxicidad más detallados aún están siendo investigados (tesis de máster del 2015 al respecto).

Queda claro el interés por encontrar métodos de reducción de la cardiotoxicidad de las antraciclinas, siempre que se mantenga su efecto tóxico sobre las células cancerígenas.

Anticardiotoxicidad: CoQ10

Dado el mecanismo apuntado en el apartado anterior, resulta directa la conveniencia de comprobar si su suplementación puede reducir los efectos tóxicos de las antraciclinas.

Tal y como apunta el Dr. Conklin en su revisión, ya en 1978 Cortes et alter mostraban el efecto cardioprotector de la CoQ10 ante las antraciclinas en pacientes con cáncer de pulmón. Takimoto et alter en 1982 lo corroboraban en pacientes incluyendo casos con cáncer de mama. Este efecto sigue siendo estudiado a día de hoy en animales.

¿Cuál sería la única razón de no suplementar CoQ10 en enfermos de cáncer bajo tratamiento con antraciclinas?: si ello redujese la toxicidad de las mismas para las células cancerígenas, es decir, si redujese su efectividad sobre la mortalidad total. Dado que ya hace casi 40 años del estudio de Cortes et alter, además de los estudios in vitro de Greenlee et alter del 2012 y anteriores citados en él comprobando que el añadido de CoQ10 no menoscaba la efectividad de las antraciclinas como anticancerígenos, contamos con los siguientes ensayos en humanos comprobándolo:
Ya. Sí, ya están todos los que he encontrado. Si encontráis alguno más, avisad.

En fin, de igual manera que no deberíais salir de un búnker subterráneo a la calle por si os cae un meteorito cerca y os mata (ya hay un caso documentado), tampoco deberíais suplementar la CoQ10 durante el tratamiento con antraciclinas por si finalmente el efecto in vivo resulta ser el contrario que in vitro y sí reduce la eficacia anticancerígena de las mismas. Sí, es sarcástico. Cualquier mente racional vería en un análisis riesgo-beneficio la perentoriedad de la suplementación de CoQ10 mientras no sean llevados a cabo los ensayos doble ciego en humanos para comprobar que no menoscaba el tratamiento, no la acción contraria que es la que actualmente se lleva a cabo: no se comprueba (la CoQ10 es una sustancia endógena, no patentable, que podría incluso estorbar a futuras quimioterapias patentables al cotejarlas con antraciclinas más CoQ10) por lo tanto puedo seguir mirando para otro lado e ignorar la CoQ10.

Antitoxicidad y antitumoral: Yodo molecular

La única razón de ir después de la CoQ10... es porque la razón de la protección de la CoQ10 ante el daño por antraciclinas es más directa.

Haber ya hay médicos utilizando yodo molecular en altas dosis (decenas de miligramos) para tratar pacientes incluso con cáncer de pecho. En la entrada al respecto el dr. Dach (radiólogo) comenta unos cuantos casos de remisión con su uso por el dr. Brownstein (médico). El problema es que puede que estemos simplemente ante la serie de casos mejores, sin saber en cuántas pacientes han llevado a cabo el tratamiento y por tanto sin poder saber cómo de efectivo es: en el peor caso podría no serlo en absoluto y, bien las remisiones ser consecuencia de fallos de diagnóstico inicial (no fuese cáncer desde un principio), bien las remisiones haber sido espontáneas sin ser debido al tratamiento, bien fruto de un seguimiento pobre y diagnóstico de la remisión mal hecho (sí, en la web puedes encontrar casos curados que finalmente murieron de su cáncer). También el dr. Dach apunta a parte de la información que sigue.

Al menos dos grupos de investigadores, el del profesor Rösner en Alemania y el de la Dra. Aceves (bióloga) en Méjico, están dilucidando los efectos anticancerígenos tanto del yoduro como del yodo molecular en diversos tipos de cáncer. No sólo eso, sino que el grupo de la Dra. Aceves ha iniciado ya un ensayo clínico aleatorizado en pacientes con cáncer de mama donde a la quimioterapia con antraciclinas (epirrubicina) se le añadía tratamiento oral de yodo molecular (5mg/día) o placebo. ¿El resultado?: reducción de efectos adversos, inclusive la cardiotoxicidad, al tiempo que potencia la efectividad anticancerígena del tratamiento. En el 2011 en su ponencia en un congreso expusieron resultados preliminares con 14 pacientes por rama con cáncer de mama avanzado (estadios III y IV; parece que a partir de estadio IIIB se requiere reducir el tamaño del tumor con quimioterapia antes de operar):
  • Remisión completa tras quimioterapia en el 33% de las pacientes que recibieron el tratamiento oral de yodo molecular.
  • Clínicamente significativos menores valores de un marcador de daño cardiaco: la kinasa CK-MB fue de 21'5 ± 3'8 en el grupo de quimioterapia más placebo frente a 8'0 ± 2'6 UI/ml en el grupo de quimioterapia más yodo molecular. Al contrario de resultados sólo estadísticamente significativos, en este caso podemos observar en el resultado de media más/menos desviación típica (aproximadamente el 95% de todos los resultados de las pacientes estarán en la media más/menos dos veces la desviación típica), que prácticamente todas las tratadas con yodo tendrán menor daño cardiaco que cualquiera de las que reciben placebo.
Parece que el estudio aún está en marcha (o en fase de publicación), pero los resultados se mantienen con 40 pacientes por rama, además de constatar unos efectos adversos generales (náuseas, diarrea) menores.

En el caso concreto de la doxorrubicina como quimioterapia, el grupo de la Dra. Aceves ha investigado en animales con resultados positivos.

Tal y como comenta el dr. Dach, el único problema serio de la suplementación con dosis elevadas de yodo puede surgir en el caso de tener deficiencia de selenio, además de posibilidad de obtener una TSH elevada en análisis de la función tiroidea, sin indicar en este caso daño a la tiroides (ésta regula también la captación de yodo en función del ya absorbido). No mediando prisa (no es el caso con diagnóstico de cáncer de mama), lo más prudente es suplementar yodo empezando con dosis bajas, tras quizás unas semanas suplementando selenio; de mediar prisa... los pacientes del estudio de la Dra. Aceves parece que iniciaron la suplementación de golpe (yo simplemente subiría más rápido, al tiempo que añadiría selenio desde el principio). Como apuntaba en el foro de Alfonso, hay más información al respecto del selenio en las entradas del blog de Ana Muñiz Sal Yodada, ¿Amigo o enemigo de tu tiroides?, Selenio y Hashimoto, la necesidad de reducir los anticuerpos, y en inglés el par de entradas de Mario Iwakura en el blog de los Jaminet, y otras del dr. Dach al respecto del selenio y su importancia para la tiroides.

Antitoxicidad: Ayuno y autofagia


Está medianamente bien establecido el beneficio en cuanto a limitación de la toxicidad de la quimioterapia mediante el ayuno alrededor de los días de tratamiento, parece que sin limitar, en la mayoría de tipos de cáncer, su efectividad. Este efecto parece ir mediado principalmente por la regulación a la baja del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1); al mismo tiempo el ayuno promoverá la cetosis (independiente de la quimioterapia una dieta cetogénica podría ser directamente anticancerígenaexposición extensa al respecto la tenéis en el blog de Alfonso— o como mínimo parece frenar el desarrollo del cáncer; a ver si finalmente hay financiación para comprobarlo) y la autofagia celular (limpieza interior a la célula de proteínas marcadas para reciclaje).


La información disponible en cuanto a la conveniencia o no de promover la autofagia en el caso del cáncer está lejos de ser concluyente, menos todavía en el caso del cáncer de mama, tal y como exponen Maycotte y Thorburn. Aún así, parece que en el caso concreto de la doxorrubicina la promoción de la autofagia pudiera aumentar la supervivencia, al menos en ratones, aunque pudiera ser más por reducir la toxicidad del tratamiento (incluyendo cardiotoxicidad) que por ayudar al efecto tóxico sobre las células cancerosas. Es por ello que en el caso del cáncer de mama, no tengo en absoluto claro si, una vez limitada la toxicidad de las antraciclinas con CoQ10 y yodo, la contribución del ayuno y su consiguiente promoción de la autofagia es probable que tenga un efecto neto positivo o negativo. En nuestro caso fuimos por el camino de en medio con restricción de proteínas el día previo y el propio de la quimioterapia, que parece reducir también la IGF-1 al tiempo que protege, en menor medida que el ayuno total, de la toxicidad de la quimioterapia a las células sanas. Además nuestra dieta, quizá no llegando a ser cetogénica, sí que es reducida en carbohidratos (menos de 150g la mayoría de los días).

Reducción de cardiotoxicidad: Ejercicio físico

Abundan experimentos en animales donde se comprueba el efecto cardioprotector del ejercicio físico durante el envenenamiento con antraciclinas (revisión del 2012, estudio publicado en el 2015).

Tiene mayor dificultad, sin embargo, promover el ejercicio físico durante la quimioterapia en humanos, mientras te hinchan con corticosteroides y tienes que sufrir los efectos adversos de la quimioterapia; también parece que se pueden obtener beneficios promoviendo el ejercicio físico tras el tratamiento. Ambas temporizaciones del ejercicio físico (concurrente o posterior a la quimioterapia) son evaluados en la revisión por Brenner et alter del 2014 (la revisión de Kirkham et alter de este año se centra más en el ejercicio concurrente con la quimioterapia):
  • El beneficio, incluyendo en mortalidad total, del ejercicio durante el tratamiento con quimioterapia parece circunscribirse a una mayor adherencia al tratamiento completo de quimioterapia pautado antes de su inicio.
  • El posible beneficio con el ejercicio posterior al tratamiento parece obtenerse por la reducción del IGF-1.
Queda claro que es interesante intentar incorporar el ejercicio físico que sea posible durante el tratamiento (ahí ya tendremos cardioprotección de los métodos anteriores... o sea que sin pasarse) y, más importante (mi impresión), con posterioridad al tratamiento.


Conclusiones

Existe la impresión generalizada (la que ya no comparto) de que los comités de expertos están integrados por las mentes más brillantes en sus campos (ya he analizado el brillo de los encargados de promover el consumo de estatinas), así como de que cualquier tratamiento prometedor es rápidamente estudiado en profundidad independientemente de su rentabilidad económica. Ambas son erróneas.

En su caso, más grave, Alfonso consiguió establecer una relación fructífera con una oncóloga abierta a incorporar métodos externos a las guías oficiales; sí, obviamente será una táctica más prudente y útil... si se encuentra al oncólogo adecuado. Tal y como le comentaba a Alfonso, nuestro enfoque durante todo el tratamiento para el cáncer de mama fue de pasar desapercibidos, tomando nosotros las decisiones sobre las terapias complementarias. En el único punto donde dimos la nota fue en pedir las eficacias estimadas en el caso concreto (el personal clínico dispone de la herramienta web adjuvantonline para obtenerlas) para tomar la decisión de si tomar tamoxifeno o no; dos veces; como le comentaba a Alfonso, no las obtuvimos.

Nuestro enfoque supuso durante las antraciclinas suplementar CoQ10 (diario, mayor dosis en las 12 horas anteriores a la sesión de quimioterapia) y yodo molecular (ídem.; con éste seguimos), y ayuno de proteínas (desde desayuno del día anterior hasta cena del día del tratamiento), reduciendo al mínimo otros suplementos. En el momento de empezar la quimioterapia ni había localizado el ensayo de la Dra. Aceves, ni habían publicado el estudio sobre incremento de superviviencia por estatinas en que me he basado para las estimaciones gráficas. Ni siquiera dudé de que la quimioterapia tuviese una eficacia considerable en cuanto a reducción de la mortalidad global y no busqué los números. Por tanto nuestro enfoque, hasta el tamoxifeno, fue sólo de encontrar terapias complementarias prometedoras.

Por último, es importante prestar atención a otros factores como estar en buenos niveles de vitamina D (implica suplementar, dadas las instrucciones de evitar el sol sin protección por culpa de la quimioterapia), que siempre será una buena apuesta por la supervivencia, así como quizá proceder con suplementación de niacina (en ésta aún no estamos).

martes, 19 de abril de 2016

Veganismo y niños: Experimentación en "La Granja"

Debe ser agotador defender posiciones políticas como si fuesen científicas:
¿Vegan diets are safe for children? by @TheVeganRD theveganrd.com/2016/04/vegan-diets-are-safe-for-children.html DN's TOP americanos respondiendo a las mismas cansineces q yo XDD
En esta ocasión vuelve a descansar la defensa de la experimentación del veganismo con niños sobre autoridad extranjera, esta vez una dietista-nutricionista (DN) norteamericana. En su entrada de blog titulada "¿Son seguras las dietas veganas para los niños?" la DN vegana Ginny Messina hace una defensa de la susodicha dieta centrándose en el argumento de autoridad (refiriéndose a la doctora nutricionista Reed Mangelssu tesis versó sobre la comparativa de dos formas de selenio en cuanto absorción y utilización por mujeres lactantes o no lactantes—, coautora de la posición de la ADA sobre dietas vegetarianas y veganas que ya he analizado... y sin nada nuevo que aportar al tema en publicaciones posteriores) y, eso sí, también añadiendo (el resto de citas van sobre las cábalas de micro- y macro-nutrientes) como referencia principal el estudio realizado en "La Granja" (The Farm) y publicado en 1989, su referencia 1:
Un "poco" más bajos, sí. Como ¼ de pulgada más bajos. El estudio en cuestión, que data de 1989, nos dice que los niños veganos consiguieron un crecimiento adecuado al término de sus estudios de primaria con diferencias insignificantes en altura (1). El  que fuesen más bajos como niños pequeños puede haber sido debido a que fue más probable que fuesen amamantados, lo cual resulta en crecimiento más lento comparado con los criados a biberón.
Esto último pudiera ser una causa válida... si estuviésemos hablando de peso y no de altura. No que los autores del estudio "La Granja" pudieran estar seguros en la época en que lo publicaron, pero sí que nutricionistas supuestamente de referencia (¿top?) deberían estar al tanto; hablaré de las tablas de crecimiento con lactantes, posteriores al artículo. Además, como ya he comentado, artículos posteriores como el de Sanders & Reddy de 1994 sí que consideran potencial casuística propia al vegetarianismo:
Las menores velocidades de crecimiento observadas en algunos niños vegetarianos menores de 5 años pueden ser atribuidas a bajas ingestas calóricas. La naturaleza abultada y de baja densidad energética de algunas dietas vegetarianas restringen la cantidad de energía de la comida que puede ser consumida.
Es decir, espero dejar claro que no es plausible que ese menor crecimiento haya sido debido a la lactancia materna.

Dado que al final el estudio realizado sobre los niños de "La Granja" es el que se nos intenta vender como prueba de la conveniencia de la dieta vegana para los infantes, creo conveniente analizar exactamente qué se hizo y qué se publicó (el cuándo... también resulta interesante en sí mismo), por lo que la mayor parte de esta entrada está dedicada al susodicho estudio, Growth of Vegetarian Children: The Farm Study (Crecimiento de niños vegetarianos: El estudio "La Granja") por O'Connell et alter, 1989.

Eso sí, primero un vistazo a las tablas de crecimiento, porque es con lo que al final se compara, y después una introducción somera a la comuna "La Granja".

Tablas de crecimiento: WHO versus CDC versus NCHS

Las primeras tablas, las de 1977 del NCHS (National Center for Health Statistics) fueron obtenidas de una población reducida de raza mayoritariamente caucásica y con bebés mayoritariamente alimentados a biberón.

Las segundas, las de 2000 del CDC (Centers for Disease Control and Prevention) tuvieron una mayor variedad étnica y de alimentación de los bebés incluyendo un porcentaje, aún minoritario, bajo lactancia materna (parece que un tercio con lactancia materna por 3 meses). En su concepción estaba el ser una referencia del crecimiento en general en el país (EE.UU.), no buscando poblaciones concretas con garantías de crecimiento óptimo.

Las últimas, las de 2006 del WHO (World Health Organization) tienen una variedad étnica más completa y están realizadas sólo en niños bajo lactancia materna principal durante los 4 primeros meses más continuada hasta el año, en un entorno que garantizara su buena alimentación. Tal y como comenta el CDC (mis negritas):
Las tablas del WHO son estándares de crecimiento que describen cómo niños saludables deberían crecer bajo óptimas condiciones de ambiente y salud. Las curvas fueron creadas basadas en datos de comunidades selectas a lo largo del globo, las cuales fueron seleccionadas de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión específicos. Desviaciones del estándar de crecimiento del WHO deberían mover al personal clínico  a determinar si existen condiciones de ambiente subóptimo, y si es así, si pueden ser corregidas.

El CDC también comenta sobre la variedad étnica en las tablas del WHO basadas en datos longitudinales del estudio MGRS:
Una hipótesis primaria del MGRS basada en investigación anterior (13,14) fue que todos los niños pequeños tenían el potencial de crecer de manera similar, independientemente del grupo étnico o lugar de nacimiento, si era en un ambiente saludable y recibían una adecuada nutrición. Esta hipótesis fue confirmada; la media de las medidas de longitud de niños de menos de 24 meses en los seis países fueron virtualmente idénticas (figura 1).

Pues bien, podemos observar los valores de la mediana (o percentil 50, la mitad más altos, la mitad más bajos) de la altura en centímetros según las tres tablas de crecimiento:

Edad en añosmujervarón
NCHSCDCWHONCHSCDCWHO
2 87'285'085'7 85'686'587'1
3 94'593'995'1 95'495'096'1
4 101'8100'8102'7 102'3102'2103'3
5 108'5107'7109'4 109'3108'9110'0
Se constata cómo la referencia CDC está por debajo tanto del estándar WHO como de la referencia NCHS, mientras que esta última está casi al nivel del estándar WHO pero aún por debajo (salvo el primer valor). Se constata cómo, diciéndolo suavemente, la lactancia materna no es causa plausible de una menor altura de los niños, dado que son todos en las tablas del WHO y prácticamente ninguno en las del NCHS.

"La Granja"

The Farm es un asentamiento en Tennessee fundado en 1971 como una comuna vegana. Sus inicios fueron de estructura comunal (bienes, al menos monetarios, compartidos) que evolucionó hacia el cooperativismo en 1983 debido a las cargas por facturas médicas. Este cambio supuso la posterior reducción de población de un máximo superior a 1200 personas hasta el actual de unas 150. Esto explica, seguramente, por qué no hay estudio de seguimiento sobre los niños del estudio "La Granja": probablemente la mayoría ya no estaban allí. También podría ser la causa del retraso en la publicación del artículo, si en principio pensaban en hacer un estudio prospectivo siguiendo a los niños durante varios años.

También en 1983 se dio el salto, al menos parcial, al vegetarianismo, tal y como comentan O'Connell et alter:
Hasta 1983, la población siguió una dieta vegana, con la soja como principal fuente de proteínas. Suplementos de vitaminas A, D y B12 eran añadidos a la leche de soja producida en "La Granja". Levadura nutricional (conteniendo vitamina B12) y otros suplementos de vitaminas y minerales también eran consumidos. En el otoño de 1983, algunos miembros de la comuna introdujeron huevos y productos lácteos en sus dietas.

Primera pregunta sin respuesta:

  • ¿Por qué el cambio a dieta vegetariana?

El estudio

En la primavera de 1984 los autores obtuvieron datos de peso y estatura de 144 niños residentes de "La Granja". Tal y como exponen los autores (mis negritas):
Obtuvimos consentimiento por escrito de más del 95% de las familias. Además, unos pocos niños fueron excluidos del estudio debido bien a trasfondo étnico, dietético y de salud que difería del de otros niños criados allí, bien a que sufrían una enfermedad crónica de la cual se sabe que afecta a su crecimiento.
Vale. Resulta que las tablas de crecimiento, tanto las del NCHS de 1977 como las posteriores del CDC de 2000 no excluyen niños enfermos. Del documento "El uso de las tablas de crecimiento del NCHS y CDC en la evaluación nutricional de niños pequeños" de la FDA (último párrafo de la página 11):
Las curvas tanto de 1977 del NCHS como las del 2000 del CDC son consideradas referencias, no estándares. Otra que la exclusión de niños con muy bajo peso al nacimiento (<1500 g), ninguna exclusión fue hecha para limitar la muestra a niños sanos creciendo óptimamente. Las curvas potencialmente incluyen niños que fueron inapropiadamente alimentados, tenían enfermedades infecciosas o crónicas, o crecían en condiciones por debajo del estándar. Si son usadas como una referencia para comparar distintas poblaciones, esto podría ser no considerado una desventaja.
Supongo que no hace falta que os aclare que ya esto solo invalida las conclusiones sacadas del estudio: no sirve la comparación con las tablas de referencia. Y más cuando no se hizo el más mínimo esfuerzo de búsqueda de grupo de control con niños omnívoros con lactancia materna de duración similar. Podríamos a día de hoy, eso sí, comparar con las tablas del WHO y llegar a la conclusión de que los niños de "La Granja" no parecen haber crecido en condiciones óptimas.

Más preguntas:
  • ¿Cuántos niños fueron excluidos exactamente por cada uno de los motivos? Sobre todo, ¿cuántos eran enfermos crónicos y de qué?
  • Por curiosidad: dado que las tablas de 1977 parece que se elaboraron sólo con datos de caucásicos (apartado 3 de este informe del CDC), ¿descartaron a todos los que no lo eran? (según el mismo informe —sí, posterior al estudio— se recomienda usar una tabla común para todas las etnias, por lo que —visto a posteriori— hubiese sido preferible que hubiesen realizado el estudio con todos, mostrando resultados tanto totales como sólo para caucásicos).
A pesar de que los autores sólo recogieron datos de 144 niños, resulta que utilizaron mediciones realizadas con anterioridad, en los otoños de 1980 a 1983, por una organización de investigación de granjas, ETHOS. O'Connell et alter consideraron suficientemente homogénea y consistente con sus datos dicha información adicional y agregaron los datos de todas las mediciones: 404 niños con un total de 833 mediciones de cuando tenían entre 4 meses y 10 años.

Más preguntas:
  • ¿Cuántos niños tenían todas las mediciones durante esos 5 años? Según mis cálculos menos de 108.

Hay que resaltar que el estudio es transversal: no se realiza ningún análisis de la evolución de aquellos niños para los cuales hay varias medidas, sino que se usan las medidas en cada año de manera independiente. Por resaltar: si hay niños que se van de la comunidad o cambian a alimentación omnívora por cualquier problema de salud, no aparecerán sus datos en el grupo de edad subsiguiente, por los cual un sesgo positivo en la evolución de la talla y peso no es descartable. Este diseño es muchísimo más endeble que un estudio longitudinal prospectivo: seguir a los niños desde su nacimiento hasta la edad que fuere, identificando también claramente los motivos de las bajas de la dieta vegana cuando se produzcan. No es ésta la única debilidad.

Características dietéticas de los niños


En la tabla 1 del artículo se nos presenta la información dietética de los niños bajo estudio:
ÍtemNúmero (porcentaje)
Datos de nacimiento
   Nacidos en "La Granja"304 (82)
   Residentes a los 2 años de edad339 (91)
   Peso menor a 2'5kg al nacer18 (5)
Patrones de alimentación de los niños
   Amamantados335 (95)
   Alimentación sólida a los 6 meses121 (80)
Otra información dietética
   Dieta materna durante el embarazo
      Vegana281 (75)
      Lacto-ovo-vegetariana64 (17)
      Omnívora28 (8)
   Dieta del niño
      Hasta los 2 años
         Vegana288 (83)
         Lacto-ovo-vegetariana49 (14)
         Omnívora11 (3)
      Vegana desde el nacimiento253 (73)
      Suplementación mineral/vitamínica263 (76)
      Suplementación regular con levadura139 (87)
También comentan que la media de lactancia materna fue de 12 meses. Sí, parece haber una errata en el número o el porcentaje de la última fila.

Cabe resaltar algunos de estos datos, al tiempo que surgen más preguntas:
  • El 82% de los niños nacieron en "La Granja", el 75% de las madres tuvieron alimentación vegana durante el embarazo. Dado que el cambio de dieta comentan que fue en el otoño de 1983, no debería haber ningún embarazo contabilizado desde el cambio: ¿7% de madres que se trasladaron a "La Granja" en pleno embarazo? A mí no me parece probable, lo que me hace poner en duda la afirmación sobre la dieta anterior al otoño de 1983.
  • Alimentación completamente vegana durante los dos primeros años de vida en el 83% de los niños, completamente vegana desde el nacimiento hasta la medición en el 73%. Aun pudiendo ocurrir que un mayor número de niños lo hayan dejado y sólo figuren en los grupos de menor edad (os recuerdo que tenemos un conglomerado de datos transversales, sin seguimiento), al menos un (83-73)/83=12% de los padres parece que decidieron abandonar la dieta vegana para sus hijos: ¿por qué?
  • ¿Por qué han incluido datos de niños con parte de su vida bajo alimentación omnívora si el objetivo es un estudio de la alimentación vegetariana? Los investigadores comentan que no han observado diferencias al analizarlos por separado: simplemente no deberían haberlos incluido.
  • No siendo el estudio sólo de niños veganos desde su nacimiento, las estadísticas sobre dietas también deberían estar referidas al número de mediciones, y no sólo a niños.

Alturas de padres e hijos

O'Connell et alter nos dicen acerca de la altura de los padres:
Para cada niño, promediamos las alturas del padre y de la madre para obtener la altura media parental.
La altura media parental de los niños de "La Granja" fue de 172'6 cm, comparada con 170'4 cm, el promedio de la media de alturas de mujeres y hombre de 25 años de la población de referencia.
¿Qué resultado tenemos con las alturas de los niños? (el valor Z será tanto más bajo cuanto menos probable sea debido al azar el resultado):
Edad (años)Diferencia del referente (cm)Valor Z
<1-0'24-0'09
1–2-2'01-0'67
3–4-2'06-0'55
5–6-1'76-0'39
7–8-0'69-0'13
9–10-0'67-0'11
Partiendo de unos padres más altos que la media, los niños veganos sanos salen más bajos que sus congéneres omnívoros incluyendo enfermos, peor será si comparamos con las tablas del WHO, estándar de crecimiento óptimo. Repito lo mismo que os decía acerca del estudio de Sanders & Reddy de 1994:
Perdonad si afirmo con rotundidad que estos datos no pueden ser tenidos en cuenta de otra manera que para disuadir de someter al veganismo a nadie menor a 5 años.

Conclusiones

Podemos resaltar lo siguiente:
  • El estudio "La Granja" fue un estudio transversal, con los sesgos por abandono, al menos, que pueda dar lugar.
  • El estudio "La Granja" constata el cambio de dieta de vegana a vegetariana en un porcentaje indeterminado de los residentes.
  • El estudio "La Granja" constata un abandono mayor al 10% de la dieta vegana en niños sin identificar la causa.
  • El  estudio "La Granja", seleccionando niños sanos mayoritariamente veganos, constata un crecimiento en altura inferior a sus congéneres omnívoros incluyendo enfermos de la referencia NCHS.
  • Dada la comparativa entre las series de tablas de crecimiento, no es defendible culpar a la lactancia materna de este menor desarrollo sin aportar pruebas.
En definitiva, el estudio "La Granja" en absoluto sirve de prueba de la inocuidad de la dieta vegana en niños.

Tal y como le apuntaba en la no-conversación con Lucía, no os dejéis engañar:
La afirmación de que los niños pueden desarrollarse perfectamente con una alimentación vegana no está basada en la ciencia; sin pruebas está basada simplemente en la fe.
Seguiremos esperando las pruebas:
  • Estudios sobre animales omnívoros durante toda su etapa de crecimiento con comprobación del impacto en salud y función cerebral.
  • A poder ser tras tener los resultados de los anteriores, estudios prospectivos sobre niños veganos comprobando su desarrollo cognitivo.

Yo creo que la estatura más corta constatada es suficiente, por prudencia, para disuadir del uso de esta alimentación antinatura a niños en etapa de crecimiento, sin duda alguna si tienen menos de 5 años: existen condiciones de ambiente subóptimo bajo dieta vegana constatadas, dado que están por debajo del estándar del WHO.

Dado que esto no me cabe en un tweet, tendré que añadir una entrada al respecto en mi otro blog para continuar la conversación con Ginny Messina.


Para terminar, simplemente me reitero otra vez:
Mi súplica a cualquier mujer vegana que esté buscando descendencia o se entere de que está embarazada, es que anteponga el bien de sus descendientes a su ideología política: añade productos animales de calidad.
Si no queréis comer carne de animal con cerebro, añadid, al menos, huevos y bivalvos.

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sábado, 12 de diciembre de 2015

Estatinas: carrera hacia la muerte

La estadística aplicada pertenece al mismo campo que el ilusionismo, por eso es maravillosa tanto si te das cuenta como si no.
A. P.

Antes de nada, y dada la selección del título, explicitar lo obvio: todos vamos a morir. No creo que haya que jugar con la información disponible para hacer parecer peor a las estatinas de lo que ya parecen; por ello esta entrada.

Dado que esta entrada introduce métodos de cálculo que pudieran requerir tiempo extra para entender cómo se obtienen, si sólo estáis interesados en cuáles son las conclusiones o queréis haceros una idea rápida de qué va (con ejemplo metafórico para entender las preguntas incluido) sentíos libres de pinchar aquí para ir directamente al resumen.



Un grupo de investigación danés ha publicado hace poco un artículo donde analizan en distintos ensayos clínicos aleatorizados publicados comparando estatinas frente a placebo e incluyendo gráficas de mortalidad acumulada, qué promedio de ganancia en tiempo de vida (para todos los sujetos bajo estatinas) durante la duración del correspondiente ensayo es atribuible al consumo de estatinas. Este estudio ha sido altamente citado en la red, incluyendo blogs como el del doctor Kendrick (quien ya con anterioridad afeó la exageración de llamar salvar vidas a postergar ligeramente la muerte) donde comento parte de lo que os expongo aquí.

Dado que estoy leyendo conclusiones que no se desprenden del estudio, generalizando de manera incorrecta los resultados obtenidos más allá del alcance concreto del análisis, voy a exponeros en esta entrada tanto la réplica del método empleado por Kristensen et alter (yo con captura de pantalla y Xfig en Ubuntu) así como la extensión que habría que realizar para intentar estimar la respuesta a la que todos los comentaristas que he visto están intentando responder en realidad; también diré por qué no tiene sentido.

El método de Kristensen et alter


Como ya he especificado, este grupo de investigación intenta responder a la pregunta: ¿cuál es el promedio del tiempo en que ha postergado la muerte a todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo? Dado lo crucial y concreto de la pregunta, traduzco lo que ellos mismos dicen en el segundo párrafo del apartado "Exposición" (Discussion) de su artículo (página 2; mis negritas):
Primero, este análisis sólo estima la ganancia en supervivencia conseguida durante la duración de los ensayos. Tras la finalización de los ensayos, los sujetos tratados seguirán acumulando ganancia de supervivencia mientras haya una diferencia en mortalidad acumulada entre las dos ramas del ensayo.
Lo único reseñable es que no incluyen la palabra "promedio" porque siendo estrictos se trata de otro estimador de la media.

¿Cómo calculan la susodicha ganancia en supervivencia? Su método lo explican en el apéndice web del artículo. Lo explico yo aquí, a mi manera, replicándolo para el mismo estudio, el LIPID, y apoyándome en gráficas que espero que sean aclaratorias.

Kristensen et alter parten de una gráfica publicada del ensayo donde se presentan las dos curvas de mortalidad acumulada, tanto por los sujetos bajo estatinas como los sujetos bajo placebo.


 Así tenemos en este caso como el eje de mortalidad abarca desde el 0% hasta el 15% y el eje del tiempo desde 0 hasta 7 años. La mortalidad bajo estatinas a los 6'1 años resulta ser del 11% mientras que bajo placebo es del 14'1%.

A partir de esta gráfica inicial, se realizan los siguientes pasos:


  1. Se calcula la superficie M existente entre las dos curvas de mortalidad acumulada en función del tiempo. La coloreo en magenta. En este caso M = 17'4 cm2.
  2. Se calcula la superficie de un área auxiliar A, la cual representa en este ejemplo lo que ocupan un tiempo arbitrario,  t=2 años de vida en este caso, del 10% (también arbitrario) de los sujetos de una u otra rama (estatinas o placebo) del ensayo. La coloreo en amarillo. En este caso A = 56'84 cm2.
  3. Esta superficie auxiliar, del 10% de los sujetos, se extiende implícitamente al área de referencia T del 100% de los sujetos al dividirla por su altura, 10%=0'1, es decir, multiplicarla por 10. La coloreo en turquesa. En este caso T = A/(10%) = 568'4 cm2.
  4. Por último, se realiza una regla de tres para, sabiendo que el área de referencia (T), área turquesa, representa 2 años (t) para todos los sujetos bajo estatinas, obtener cuánto tiempo de ganancia en supervivencia durante los 6'1 años del ensayo repartido entre todos los consumidores de estatinas (m) supone el área entre curvas de mortalidad acumulada (M), área magenta. En este caso m = Mt / T = 17'4 • 2 /  568'4 = 0'06122 años  • 365 días / (1 año) = 22'35 días.
Pues bien, esta ganancia de supervivencia durante los 6'1 años del ensayo para cualquiera de los sujetos bajo estatinas de 22'35 días calculada por mí, está suficientemente cerca del valor calculado por Kristensen et alter: 22'07 días. Doy por validada mi aplicación de su método.

Explicación


Para entenderlo es útil imaginarse que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo: cada vez que muere uno en la rama de sujetos bajo placebo, medimos el tiempo hasta que muere el correspondiente en la rama de sujetos bajo estatinas (o alcanzamos el límite del ensayo, aquí 6'1 años, aunque no veamos cuando muera). Así estaremos sumando por cada sujeto bajo placebo (muerto o vivo al final del ensayo) lo que ha disfrutado de más el correspondiente sujeto bajo estatinas con límite temporal el del ensayo.



Así, tendríamos avanzando en el tiempo:
  • Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos magenta de la gráfica, uno un poco antes del primer año y otro un poco después.
  • Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas. En la aplicación medimos las longitudes de esas líneas (en mi caso la escala está en centímetros): 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
  • Del decimotercero al decimoquinto vemos cómo muere el sujeto bajo placebo mientras el correspondiente bajo estatinas llega al final del ensayo a los 6'1 años. Las correspondientes longitudes: 1'7, 1'1, 0'3.
  • Del decimosexto al centésimo no habrá diferencia alguna pues tanto bajo placebo como bajo estatinas llegan al final del ensayo. Ya no pongo los correspondientes puntos.
 ¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos bajo estatinas (muertos o vivos al final del ensayo)?:
  • Para cada uno de ellos hay que medir cuánto mide en centímetros t = 2 años de vida, para el cálculo del equivalente del área de referencia turquesa: en mi caso las líneas turquesa miden 6 cm (es decir, cada año ocupa 3 cm). Así el área turquesa será aproximada en este caso sumando 100 veces (número de sujetos, de los cuales sólo dibujo líneas turquesa de 17 y luego unos puntos suspensivos) estos 6 cm: T = N • 6 = 100•6 = 600 cm.
  • La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (ya no pongo los 87 ceros): M = 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 + 1'7 + 1'1 + 0'3 = 17'3 cm (es decir, 17'3/3 = 5'77 años acumulados extra por todos los usuarios bajo estatinas respecto a los de placebo en la duración del ensayo).
  • Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los usuarios bajo estatinas: m = Mt / T = 17'3 • 2 / (N • 6) = (17'3/3)/N = 5'77 años / 100 = 0'0577 años • 365 días / (1 año) = 21'05 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que realizamos un promedio al dividir por, en este caso, el total de usuarios bajo estatinas.

Para que con estas aproximaciones M y T fuesen en realidad superficies (cm2 en vez de cm), sólo tendríamos que asignar una altura en centímetros para cada sujeto y multiplicar por dicho valor ambas (la separación entre líneas horizontales de cada sujeto es de 1 cm en mi caso): no cambiará el resultado al dividir posteriormente M por T.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, entonces el resultado iría acercándose desde los 21'05 días al calculado con superficies, 22'34 días en mis cálculos.

Por último, resaltar que puede no haber un número de sujetos N real, pues por ejemplo si el ensayo es finalizado antes de tiempo los sujetos habrán estado un tiempo variable bajo tratamiento o placebo, pues no son reclutados para el ensayo a la vez; es decir, habrá más usuarios tanto vivos como muertos representados por las curvas de mortalidad acumulada para valores bajos de tiempo que para valores altos.

Problemas de alcance del análisis


Estos resultados obtenidos por Kristensen et alter adolecen, como principal problema, de falta del cálculo de intervalo de confianza: sin él no sabemos cómo de cerca estamos del valor real. Con suficientes datos, de los que no disponen Kristensen et alter, creo que podría intentar estimarse.

Además, tenemos problemas de interpretación de estos resultados:
  • Obviamente los que aún están vivos al llegar al límite en el grupo placebo hacen contribuir con CERO en aumento de supervivencia a parte de los que están bajo tratamiento y siguen vivos.
  • La respuesta que dan no es a la pregunta: ¿cuánto se estima que aumenta la supervivencia en tiempo por tomar el tratamiento por 6'1 años (o hasta morir antes)? Cierto, habrá que extrapolar, pero es la pregunta que interpretan muchos que se está respondiendo.
  • En el caso de las estatinas hay dudas respecto a si vuelven a confluir las líneas de mortalidad, como en el JUPITER, y obviamente estamos los que sospechamos de que llegará el momento en que se crucen y los bajo estatinas mueran antes de manera significativa.
    Fuente: Crítica en castellano al JUPITER por López & Wright
    Kristensen et alter también comentan al respecto del añadido de supervivencia más allá del final del ensayo (mismo párrafo que antes):
    Hay unos pocos estudios con seguimiento a largo plazo después de los ensayos de intervención cardiovascular mostrando que esta supervivencia puede ser sustancial,17 pero también hay estudios mostrando que la mortalidad se vuelve similar en los dos grupos después de la terminación del ensayo.18
    Sin embargo estos estudios se refieren a seguimiento de ambos grupos cuando ya tienen el mismo tipo de medicación en ambas ramas, ambas bajo estatinas tras el término del ensayo, y ya vemos que no lo suelen medir... o siendo precisos no lo suelen publicar (a esto volveré).
  • De no poder responder a la pregunta de interés, creo que hay que responder a la que sí se puede: ¿cuánto se estima que han vivido más los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo por haber tomado el tratamiento?
Pues bien, os presentaré los cálculos de ésta última, así como un cálculo conservador (sin suposiciones a favor ni en contra, no que sea realista) del aumento de supervivencia por tomar estatinas.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo




Para responder a esta pregunta nos fijamos en este caso en un área entre curvas más reducida, abarcando sólo hasta donde podemos obtener el aumento de supervivencia total de los sujetos bajo estatinas, es decir, sólo fijándonos en los que mueren durante la duración del ensayo. Así el área magenta abarca hasta la recta horizontal donde se alcanza el 11% de muertos, el producido bajo estatinas durante la duración del ensayo. Esta vez M = 14'05 cm2.

Asimismo nos fijamos esta vez en un área de referencia que no sólo abarca exactamente el mismo porcentaje de población que de muertos bajo estatinas al final del ensayo (11% en este caso), sino que no se le aplicará escalado de ningún tipo para llegar al 100%, como sí se hacia en el método original para responder a la otra pregunta. Esta vez T = 63'8 cm2.

De este modo obtenemos el promedio de cuánto han vivido más los muertos bajo estatinas (11%) respecto a los que tomaban placebo. En este caso el tiempo a mayores que resulta aplicando la regla de tres  m = Mt / T = 14'05 • 2 / 63'8 = 0'4404 años • 365 días / (1 año) = 160'8 días (unos 5 meses).

Explicación


Volviendo a la interpretación donde consideramos que tenemos exactamente N=100 sujetos en cada una de las dos ramas del ensayo. En este caso estaremos contabilizando sólo el tiempo extra vivido por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo.




Así, tendremos avanzando en el tiempo, sólo los dos primeros grupos:
  • Los dos primeros  en morir, tanto bajo placebo como bajo estatinas, mueren aproximadamente al mismo tiempo, correspondiendo a los dos puntos de la gráfica.
  • Del tercero al undécimo vemos cómo muere antes el que está bajo placebo que el que está bajo estatinas, dando lugar a las longitudes: 0'4, 0'9, 1'5, 1'7, 1'6, 1'7, 1'9, 2'2, 2'3.
¿Cómo estimaríamos en este caso la ganancia en supervivencia durante los 6'1 años que le corresponde a cada uno de los sujetos muertos bajo estatinas? La diferencia será que aquí repartimos entre los n=11 muertos bajo estatinas, no entre el total N=100:
  • Tendremos que t = 2 años de vida seguirá midiendo 6 cm. En este caso el área turquesa se aproxima sumando n=11 veces (número de muertos bajo estatinas) estos 6 cm: T = n • 6 = 11•6 = 66.
  • La correspondiente área de diferencia entre curvas aquí la aproximamos por la suma entre supervivencias entre los sujetos bajo placebo y los correspondientes bajo estatinas (esta vez pongo los ceros, que son pocos): M = 0 + 0 + 0'4 + 0'9 + 1'5 + 1'7 + 1'6 + 1'7 + 1'9 + 2'2 + 2'3 = 14'2 cm (es decir, 14'2/3 = 4'73 años acumulados extra por los muertos bajo estatinas respecto a los correspondientes bajo placebo en la duración del ensayo).
  • Finalmente aplicamos la regla de tres para obtener cuánto le corresponde a cada uno de los muertos bajo estatinas: m = Mt / T = 14'2 • 2 / (n • 6) = (14'2/3)/n = 4'73 años / 11 = 0'4303 años • 365 días / (1 año) = 157'06 días.
Vemos cómo dividir por el área turquesa es equivalente a pasar de longitud a tiempo a la vez que computamos un promedio al dividir por, en este caso, el número de muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo.

Sin en vez de usar sólo N=100 lo fuésemos incrementando, aumentando en consecuencia también n, entonces el resultado iría acercándose desde los 157'06 días al calculado con superficies, 160'8 días en mis cálculos.

Estadísticos de interés


Así el beneficio total durante la duración del ensayo, el LIPID en este caso, por haber tomado estatinas en vez de placebo durante esos 6'1 años lo podemos descomponer en:
  • Un 11% han muerto tras vivir un promedio de 160'8 días extra.
  • Un 14'1%-11%=3'1% aún siguen vivos cuando sin estatinas estimamos que  ya estarían muertos. Hay dos medidas relacionadas, también de interés:
    • El inverso nos da el NNT (Number Needed to Treat): número necesario de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos extra  siga vivo al final del periodo (en este caso 6'1 años), 100/3'1=32'26.
    • Su relación con la mortalidad bajo placebo nos da el riesgo relativo, 11/14'1 = 0'78, y la reducción relativa de riesgo 3'1/14'1=22%. Éste par de denostados estadísticos son, sin embargo, útiles para contestar a las preguntas: de morirme dentro de los 6'1 primeros años por no haber tomado estatinas, ¿con qué probabilidad me hubiese salvado la vida (añadido unos meses para llegar vivo a los 6'1 años) de haberlas tomado?, pues del 22%; incluso más interesante, ¿con que probabilidad hubiese muerto igual de haber tomado estatinas?, pues del 1-22%=3'1/14'1=78%. Espero que veáis lo cutre de la efectividad del tratamiento incluso en ensayos favorables como el LIPID.
  • Un 100%-14'1%=85'9% no han obtenido beneficio en supervivencia durante esos 6'1 años porque seguirían vivos de todas formas.
Relacionando todos con el NNT, tendremos que de cada 32'26 sujetos tratados con estatinas :
  • 1 salvado,
  • 32'26•11% = 3'55 muertos igualmente, tras vivir un promedio de 160'8 días extra,
  • 32'26•(1-14'1%) = 27'71 supervivientes tomen lo que tomen.
Sustituir esta información por el simple promedio de ganancia para todos los sujetos bajo estatinas, vivos o muertos al acabar el ensayo, es (espero que concordéis) simplificar de más y perder información realmente útil.

Supervivencia extra de los muertos bajo estatinas durante la duración del ensayo: Aproximación


Podéis llamarme vago, pero no he ido a realizar el análisis de las gráficas de todos los ensayos estudiados por Kristensen et alter. En su lugar he estimado aproximadamente cuál sería la ganancia para los muertos bajo estatinas basándome en su medida.


Si el área entre curvas incluyese no sólo la magenta, calculada por Kristensen et alter, sino también la extensión de vida completa hasta que la mortalidad bajo estatinas alcanzase la mortalidad bajo placebo medida durante el ensayo (14'1%), entonces podríamos calcular la supervivencia extra promedio de los 14'1% primeros en morir bajo estatinas simplemente teniendo en cuenta que el área de referencia ha de ser de una altura del 14'1% y no del 100% de los cálculos originales, es decir, simplemente tendríamos que dividir por 14'1% su resultado: m = Mt / (T14'1%); el área de referencia pasa a corresponder al 14'1% de sujetos. Dado que en realidad no incluyen el área verde, nuestro cálculo se quedará por debajo (previsiblemente también en el resto de estudios), dado que es equivalente a que el 3'1% de los sujetos bajo estatinas muriesen exactamente a los 6'1 años.

Sí, este método es una chapuza, pero nos dará una idea de por dónde andará el valor de interés sin tener que replicar todo el esfuerzo de Kristensen et alter.

Realizando el cálculo para el LIPID:
22'05/0'141 = 156'4 días
Como vemos suficientemente cerca del calculado en el apartado anterior (exacto para los primeros 11% muertos bajo estatinas) 160'8 días, como para sernos útil para evaluar los resultados. Extendiendo así la aproximación a los ensayos estudiados por Kristensen et alter tenemos:
  • Prevención secundaria:
    • 4S (4.444 sujetos, año 1994): 27'18/0'123 = 221'0 días extra para el 8'7% de muertos bajo estatinas en los 5'8 años del ensayo.
    • LIPID (9.014 sujetos, año 1998): 22'05/0'14 = 157'5 ( 160'8) días extra para el 11% de muertos bajo estatinas en los 6'1 años del ensayo. 
    • GISSI-P (4.271 sujetos, año 2000): 1'76/0'0413 = 42'6 días extra para el 3'37% de muertos bajo estatinas en los 2 años del ensayo.
    • CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas en los 2'7 años del ensayo.
    • GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo en los 4'4 años del ensayo.
  • Prevención primaria:
    • Alto sesgo (parados antes de finalizar, o sin análisis de intención de tratar en el caso del MEGA, tal y como refiero en otra entrada):
      • ASCOT-LLA (19.342 sujetos, año 2003): 1'99/0'041 = 48'5 días extra para el 3'6% de muertos bajo estatinas en los 3'5 años del ensayo.
      • CARDS (2.838 sujetos, año 2004): 18'66/0'058 = 321'7 días extra para el 4'3% de muertos bajo estatinas en los 4'8 años del ensayo.
      • MEGA (7.832 sujetos, año 2006): 4'42/0'0166 = 266'3 días extra para el 1'11% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo.
      • JUPITER (17.802 sujetos, año 2008): 7'26/0'0277 = 262'1 días extra para el 2'22% de muertos bajo estatinas en los 4 años —la mediana de duración fue de 1'9 años— del ensayo.
    • Bajo sesgo:
      • WOSCOPS (6.595 sujetos, año 1995): 9'33/0'041 = 227'6 días extra para el 3'2% de muertos bajo estatinas en los 5 años del ensayo (44% de fumadores).
      • ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas) en los 6 años del ensayo (hipertensos).
Sí, números negativos es que ha habido tendencia a morir antes bajo estatinas que bajo placebo, en cuyo caso dividimos por la mortalidad máxima, bajo estatinas en el caso del GISSI-HF, bajo placebo en el caso del ALLHAT-LLT... sí, curioso este último:


Fuente: ALLHAT-LLT


El ALLHAT-LLT fue el único ensayo no patrocinado por las farmacéuticas. Si pensáis que este hecho no importa... podéis empezar leyendo sobre el ensayo 329.

Después podéis leer sobre el veneno Vioxx (ya os lo menté en su día). Al destaparse el engaño, hubo una serie de cambios de normativa en EE.UU. obligando, entre otras cosas, a registrar los ensayos clínicos (las cucas de las Farmacéuticas no publicaban los ensayos realizados que no favorecían sus intereses) a partir del año 2004. Internacionalmente ha habido presiones similares, incluyendo obligatoriedad de registro antes de reclutar sujetos para poder posteriormente ser publicados. ¿En qué lugar dejan estos hechos a los resultados de ensayos promovidos por las Farmacéuticas anteriores a 2004?: pues en que no se merecen la credibilidad que algunos les otorgan.

No que el masaje de datos tengamos por cierto que se acaba en 2004, pues, como ha resaltado también el doctor Kendrick, es curioso cómo las incidencias de efectos adversos de estatinas y placebos siempre quedan próximas en el mismo ensayo mientras difieren grandemente si comparamos ensayos distintos. Es más, la alegría con la que terminan antes de tiempo los ensayos, también es altamente criticada. Obviamente no nos dejará ver las consecuencias ni a medio plazo de los tratamientos.

[Añadido el 19/XII/2015]
No os perdáis al respecto del cambio de tendencia a partir de 2004 en los resultados de las estatinas, la entrada correspondiente de Vicente. Tampoco os perdáis la también suya sobre el estudio IMPROVE-IT demostrando lo inteligente de machacar el colesterol LDL (el malo) hasta el suelo.

Con todo lo expuesto, ¿de qué ensayos deberíamos fiarnos más? Pues ya os los he recalcado en negrita:
  • En prevención secundaria: tentativamente del GISSI-HF  y del CORONA, por ser publicados con posterioridad al 2004; habría que comprobar si fueron registrados con antelación, al menos, a tener resultados preliminares, y también que ni fueron parados antes de tiempo ni obviaron el dar resultados de intención de tratar (importante cuando puede haber abandonos debidos a los efectos adversos de la medicación).
  • En prevención primaria: del ALLHAT-LLT, por no ser financiado por las Farmacéuticas.

Supervivencia extra por tomar estatinas durante la duración del ensayo 


Dado que lo prometido es deuda, explicaré qué habría que hacer para su cálculo si pudiésemos considerar que tanto los perjuicios de las estatinas como sus beneficios fuesen de corta duración y desaparecieran al poco de interrumpir el tratamiento.

La suposición conservadora a realizar consiste en suponer que tanto la curva de mortalidad de sujetos bajo estatinas como la de bajo placebo tendrán el mismo comportamiento a partir del 11%, el último punto donde tenemos datos individuales para ambas, es decir, suponemos que no habrá ninguna diferencia a favor o en contra de las estatinas más allá de donde hemos podido medir. Esto supone extender la última diferencia en supervivencia, el lado superior marcado en rojo (2'4 cm) del área magenta, hasta el final de las vidas de todos los individuos: se mantienen las dos curvas de mortalidad a la misma distancia horizontal hasta que no queden supervivientes. Esta supervivencia extra del último muerto bajo estatinas durante la duración del LIPID resulta:
2'4 cm • año/(3 cm) • 365 días/(1 año) = 292 días,
que si la extendemos al resto de individuos bajo estatinas (1-11%=89%), nos permite estimar la media de supervivencia añadida por haber estado tomando estatinas durante 6'1 años en el LIPID:
292 • 89% + 160'8 • 11% = 277'6 días.
Supongo que os percatáis de lo poco razonable de intentar esta extrapolación en el caso del ALLHAT-LLT.

Problema de alcance del análisis


En realidad creo que el método de estimación anterior es defendible (entiéndase, útil para valorar intervenciones) cuando el periodo bajo tratamiento es considerablemente menor al de medición, lo cual ocurre por ejemplo con la quimioterapia (tamoxifeno incluido). No siendo el caso aquí, donde las estatinas no sólo se toman durante todo el periodo de medición sino que se entienden como tratamiento crónico, no creo que aporte ningún tipo de información útil.

Es  más, no sólo la respuesta es de poco interés, sino que ni tan siquiera responde a la pregunta que se plantea en realidad la gente: ¿cuánto es previsible que aumente mi esperanza de vida si tomo estatinas hasta el final de mis días? Si intentar responder a la anterior es de optimistas, ésta ya ni os cuento: sinceramente creo que de seguir tomando estatinas es previsible que el menoscabo en el control de glucemia provocado tarde o temprano consiga inclinar la balanza en favor del placebo incluso en el marco del (dudoso) beneficio en prevención secundaria.

Por ello considero que hay que centrarse en la información desagregada (los del anterior apartado de estadísticos de interés) y no realizar pronósticos de ningún tipo extrapolando los resultados hacia el futuro.

Resumen y conclusión


¿A qué pregunta intentan contestar Kristensen et alter? Antes de explicitarla aquí, os pone Vicente un ejemplo para entenderlo:
Un empresario decide gratificar a sus 100 empleados con una paga extra. La paga extra será diferente para cada uno, y la irá entregando de forma gradual, pues no tiene el dinero necesario para hacerlo de golpe.

Al cabo de 6 meses 10 de los empleados ya han recibido su "sobre", y en término medio han recibido 1500 euros. 
¿Concluimos que la paga extra es poco importante, porque en término medio, contando a todos los trabajadores, incluidos los 90 que todavía no han recibido el sobre, se han recibido 150 euros? ¿Es eso cierto? ¿está siendo de 150 euros en media la gratificación?
¿O concluimos que lo que se sabe es que los 10 que ya han recibido el sobre han recibido en media 1500 euros, y que de los 90 restantes no se tiene el dato?
Pues bien, Kristensen et alter responden a la equivalente de cuál ha sido la gratificación media de todos los empleados en 6 meses, con respuesta de 150 euros: ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de todos los consumidores de estatinas durante la duración del ensayo clínico?

Preguntarnos sobre cuál será la gratificación media que finalmente recibirán todos los empleados se traduce en este caso en: ¿cuál es la supervivencia extra si tomo estatinas durante un tiempo dado (replicando la duración de algún ensayo)? A pesar de que es la información en la que está interesada la gente, intentar contestarla no es sino dárnoslas de clarividentes.

En realidad la información más útil es la que nos da la respuesta a la pregunta cuál ha sido el promedio de la gratificación para los que ya la han recibido (y también qué porcentaje suponen éstos del total): ¿cuál es el promedio de incremento de supervivencia de los consumidores de estatinas muertos durante la duración del ensayo clínico?, y su correspondiente ¿qué porcentaje de consumidores de estatinas murieron? Ampliando y modificando ligeramente, contaremos con unos estadísticos sencillos que nos permitirán valorar los tratamientos para una duración dada:
  • mortalidad bajo placebo,
  • número necesario tratar (NNT) para salvar a uno,
  • supervivencia extra de los muertos bajo estatinas.

Ésta es la información de interés que se puede estimar a partir de los resultados originales y los obtenidos por Kristensen et alter. Ahora bien, ¿son de igual confianza todos los estudios analizados? Pues no. La confianza hay que ganársela, y dado que las Farmacéuticas han hecho todo lo necesario para perderla, no es inteligente valorar los estudios analizados por Kristensen et alter como si todos ellos tuviesen el mismo grado de credibilidad. Es por ello que os recomiendo que os fijéis en los resultados de sólo tres estudios, dos para prevención secundaria:
  • CORONA (5.011 sujetos, año 2007): 4'09/0'304 = 13'5 días extra para el 29% de muertos bajo estatinas (30'4% de muertos bajo placebo, NNT de 71) en los 2'7 años del ensayo;
  • GISSI-HF (4.631 sujetos, año 2008): -9'51/0'288 = -33'0 → 33'0 días extra para el 28'1% de muertos bajo placebo (28'8% de muertos bajo estatinas, NNT de -143) en los 4'4 años del ensayo;
y uno para prevención primaria:
  • ALLHAT-LLT (10.355 sujetos, año 2002): -4'96/0'153 = -32'4 → 32'4 días extra para el 15'3% de muertos bajo placebo (14'9% de muertos bajo estatinas, NNT de 250) en los 6 años del ensayo (hipertensos).

A pesar de hacer un análisis crítico de la evidencia disponible, no hay que olvidar el sesgo que introduce la disponibilidad de las gráficas que permiten el análisis de Kristensen et alter o similares:
  • No todas publican dichas gráficas.
  • Analizando simplemente el beneficio en mortalidad total de todos los ensayos de prevención primaria publicados con una mínima limpieza de los más sesgados tal y como hace la Therapeutics Initiative, da lugar a un riesgo relativo de 0'99 (intervalo de confianza del 95% de 0'90 a 1'08), tal y como os comenté ya en la otra entrada.

Si tras leer ésta y mi anterior entrada aún sois tan ingenuos para considerar prudente tomar estatinas en prevención primaria (e incluso en secundaria, visto lo visto, habría que investigarlo en mayor profundidad)... pues no puedo hacer otra cosa más que desearos suerte, otra vez.

[Añadido el 19/XII/2015]
Por cierto, si alguien va a dejar las estatinas, que tenga en cuenta la recomendación del doctor Graveline de reducir dosis paulatinamente, efectos secundarios mediante.